给小鼠转入羊驼基因？应对新冠病毒变异，华人科学家出奇招|基因|新冠肺炎

　　▎药明康德内容团队编辑

　　顶尖学术期刊《自然》近日在线发表的一篇研究论文中，科学家们提供了一种新策略，来应对不断变异的新冠病毒。

　　研究人员设计了两组"纳米抗体"（nanobodies），可以绕过突变，阻止新冠病毒与宿主细胞相结合。实验研究显示，它们能够高效中和目前出现的Alpha、Beta、Gamma三种变异毒株。

　　有趣的是，这些纳米抗体的来源十分特别：一部分来自大羊驼，一部分则来自转入了羊驼、骆驼基因的小鼠——让小鼠体内也能生产出纳米抗体。

　　大羊驼、小羊驼、骆驼等骆驼科动物，体内可以产生独特的纳米抗体。纳米抗体只有普通抗体的重链可变域（VHH）。简单来说，纳米抗体的结构要比普通抗体简略很多，但可以像普通抗体一样牢牢结合抗原。

　　由于比普通抗体小得多，纳米抗体在抗原结合界面上具有独特的灵活性，可以"钻"进大个头抗体难以接触的角落，与抗原表位相结合。利用这种优势，纳米抗体有助于解决病毒突变造成的免疫逃逸。此外，纳米抗体更小（约15kDa）、更稳定，可以更轻松地进行基因工程改造以增加功能。

　　在这项研究中，为了产生对新冠病毒有中和能力的纳米抗体，研究人员对一头大羊驼进行了免疫接种。除此之外，由NIH高级研究员Jianliang Xu博士领衔的研究小组给小鼠转入了来自羊驼、骆驼的基因，构建了能够产生纳米抗体的小鼠，对3只"纳米鼠"（nanomice）进行了免疫接种。

　　研究团队首先使用新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）对动物进行免疫接种，然后用完整的刺突蛋白进行加强免疫。"采用这一前后顺序的免疫策略，我们得到的纳米抗体能以高亲和力识别RBD，从而捕获病毒粒子。"目前任职于俄亥俄州立大学、共同领衔这项研究的Kai Xu博士介绍。

　　在这些动物体内产生的多达数万种纳米抗体中，研究团队通过功能和结构分析，最终筛选出了6种高亲和力的纳米抗体。

　　这几种纳米抗体按照不同的作用机制分为了2组。其中第一组识别冠状病毒中高度保守、但很少被人源抗体靶向的RBD区域。"这是一个很狭小的隐藏位置，是人类抗体无法触达的。"Kai Xu博士解释说。

　　第二组纳米抗体几乎完全靶向RBD与宿主细胞受体ACE2的结合界面，这也是新冠病毒变异株经常发生突变的位置。研究人员对这组纳米抗体进行了设计，改造为同源三聚体，从而实现了对病毒的有效中和。"第2组纳米抗体在表达为同源三聚体时，对变异体也有完全中和活性，可与迄今为止针对SARS-CoV-2 产生的最有效抗体相媲美。"研究论文指出。

　　综合起来，这两组多价纳米抗体通过两种不同的机制，即增强对ACE2结合域的亲和力，以及识别人类抗体在很大程度上无法进入并结合的保守表位，提供了应对SARS-CoV-2 突变的策略。

　　研究人员指出，后续还有很多工作需要做，但这项研究表明，当疫苗失效时，纳米抗体有望成为应对新冠的重要工具。"我们未来的计划是进一步分离出专门针对新兴变异病毒株的抗体，用于开发疗法，并从中找出更好的疫苗解决方案。"Kai Xu博士说。期待研究人员的新进展！......

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